- Сообщения
- 5.712
- Реакции
- 3.529
Я бы хотел презентовать синтетическую стратегию для введения цианогруппы в 4-позицию 2,5-диметоксилированной ароматики (будь то 2C-H или 2,5-DMA), а затем рассказать о свойствах новенького психоделического амфетамина от Гленнона DOCN, обещающего нам 22-кратную селективность 5HT2A / 5HT2C и почти 17-кратную селективность по отношению к 5НТ2В. В принципе, соотношение 5НТ2 A/B очень неплохо и для обычных DOX (для DOB = 44.8), в то же время как по отношению к 5-HT2C практически нет селективности (для DOB5HT2A/5HT2C = 2.2). Именно в связи с тем, что все классические психоделики почти в равной степени активируют 5-HT2C, возникает вопрос - а надо ли этот рецептор для психоделической активности? В одном из исследований и вовсе выявили, что 2C-B более селективен к 5-HT2C. Так же возникают вопросы - а не отвечают ли последние рецепторы за какие-то побочные эффекты, кроме (в принципе - позитивного) анорексического?..
Используя DOCN в качестве 5HT2A-селективного психоделического амфетамина должно быть довольно просто определить роль и 5HT2A и 5HT2C рецепторов в картине активности психоделиков ряда DOX, да и всех остальных тоже.
То, что было описано выше во вступлении, это несомненно очень интересно для тех, кто интересуется тонкими механизмами действия психоделических и иных важных для личностного и духовного роста препаратов, однако я бы хотел еще раз напомнить следующее.
Описанная здесь синтетическая стратегия предназначается главным образом как пример для синтеза 2C-CN. А он нужен для получения САМОГО ЛУЧШЕГО БОМА N-BOMe-2C-CN, с самым низким уровнем побочных эффектов. А заодно и самого светлого.
Что касается синтеза - все делалось очень быстро, поэтому выходы на некоторых стадиях посредственные. Однако же, дегидратация до нитрила и гидразинолиз - вполне презентабельны, они проведены очень хорошо. Первая стадия, получение фталоильного производного - довольно неудачна, но фталоил можно вполне заменить на другую защитную группу . Возможно на метоксикарбонил или этоксикарбонил. Очевидно, что формилирование по Рихе можно провести с большим выходом (вообще я делал с почти количественным на 2,5-диметоксигидрокоричной к-те); оксим получен с выходом 68% по причине того, что часть продукта хорошо кристаллизовалась, а часть - получилась в виде ваксы. Разбираться было некогда и для следующей стадии был взят только кристаллический оксим (возможно это син и анти- изомеры).
Получение фталоильного производного 2,5-ДМА заняло много дней (кристаллизуется очень медленно), но последующие стадии заняли 2 рабочие дня.
Синтетическая часть
1) 1-(2,5-Диметоксифенил)пропил-2-фталимид
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
2,5-DMA 195,26 1 10 1,95
PhthO 148,12 1.5 15 2.2
2,5-DMA-Phth 325,36 6,14 2 (61,4% выход)
К профильтрованному раствору 2,22г фталевого ангидрида (отфильтровалось немного кислоты) в 20 мл хлористого метилена добавили 1,95г свежеперегнанного 2,5-ДМА. Смесь желтеет и разогревается почти до кипения. Ее разбавили 40 мл абс. толуола (выделяется белый объемный осадок фталаминовой к-ты), полученную массу упарили на роторе при температуре бани 140-150°С. Расплав 2 раза соупарили с толуолом при этой температуре, отогнали толуол и залили остаток 12 мл ИПС. Полученный желтый раствор оставили в морозилке кристаллизоваться. После многодневного стояния получно 1,7г, после чего упарив остаток и кристаллизовав из 5 мл метанола, получили еще 0,3г. Общий выход 2г (61,4%).
Примечание: использование изопропанола для кристаллизации фталимидного производного оказалось менее выгодным, чем метанола. Кристаллизация из MeOH идет быстрее.
2) 1-(4-Формил-2,5-диметоксифенил)пропил-2-фталимид
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
2,5-DMA-Phth 325,36 1 6,14 2
EtOCH=O 74,08 0,917 1,6 10 0,74 0,81
PCl5 208,24 1,3 8 1.66
SnCl4 260,50 2.26 3,25 20 5.2 2.3
альдегид 353,37 4.2 1.5 (выход = 69,1%)
Раствор 2г фталимида 2,5-ДМА в 25 мл хлористого метилена профильтровали от небольшого количества белой мути, охладили в бане со льдом и добавили 2,3 мл хлорного олова. Появляется слабая оранжевая окраска. При перемешивании на магнитной мешалке добавили регент Рихе (0,9 мл этилформиата + 1,65г пентахлорида фосфора, перемешивали около 3 часов, вначале охлаждая) шприцем в течение 1 минуты. Колбу закрыли хлоркальциевой трубкой. Реакционная масса приобрела темно-красный цвет.
Спустя 45 минут РМ была вылита в 200 мл разбавленной соляной к-ты и смесь перемешивали 30 минут, после чего испарившийся объем хлористого метилена компенсировали, добавив растворителя до 50 мл (органической фазы). Органическую фазу отделили и перемешивали 1 час с 200 мл 5% водного поташа, далее снова отделили органическую фазу и осушили поташем. После упаривания получено 1,5г кремового масла, кристаллизующегося в виде розеток кристаллов.
3) Оксим 1-(4-формил-2,5-диметоксифенил)пропил-2-фталимида
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
альдегид 353,37 4.2 1.5
NH2OH·HCl 69,00 14,5 1,0
NaOH 40,00 25 1,0
AcOH 60,05 20 1,2
оксим 368,38 2,85 1,05 (выход 68%)
В колбу с альдегидом с предыдущей стадии декантировали с осадка раствор, полученный добавлением нас. 90-95% метанольно водного раствора 1г едкого натра к раствору 1г гидрохлорида гидроксиламина и 1,2 мл AcOH в 15 мл метанола. Колбу нагрели до кипения для растворения альдегида, и через минуту началось выделение мелких кристалликов оксима. Через 10 минут смесь повторно закипятили и оставили кристаллизоваться на пару часов. После фильтрования и 2 промывок MeOH по 3 мл получили 1,05г почти бесцветного кристаллического оксима.
Маточный раствор упарили и разбавили водой, в результате чего получили некоторое количество бежевого ваксообразного вещества.
4) 1-(4-Циано-2,5-диметоксифенил)пропил-2-фталимид
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
оксим 368,38 2,85 1,05
Ac2O 102,09 1.08 18.6 53 5.4 5
DOCN-Phth 350,37 2,78 0,98 (выход 98,1%)
В 25мл грушевидную колбу, установленную на магнитную мешалку и снабженную ОХ, поместили 1,05г оксима N-Phth-DOCH=O, 5 мл Ac2O и кипятили при перемешивании 4 часа, затем нагревание отключили и дали медленно остыть в течение еще 3 часов. Далее разбавили водой до 20 мл (при охлаждении проточной водой) и перемешивали в течение 30 минут. В течение 5 минут маслянистая жидкость переходит в кристаллическое вещество бежевого цвета. Его отфильтровали, промыли 2х20 мл воды и высушили на воздухе. Получено 0,98г (98,1%) бежево-оранжевого мелкокристаллического вещества (это характерный цвет для 4-циано-2,5-диметокси-паттерна – все продукты такого строения окрашены в него).
5) 1-(4-Циано-2,5-диметоксифенил)-2-аминопропана гидрохлорид, DOCN
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
DOCN-Phth 350,37 1 2,74 0,96
N2H4*H2O 50,00 5 16 0,8
AcCl 78,48 1,1 1 2,74 0,215 0,2
DOCN·HCl 256,73 2.38 0.61 (выход 86.7%)
К раствору 0,96г (2,74 ммоль) DOCN-Phth в 35 мл кипящего изопропанола (растворяется полностью только при нагревании; оранжевый раствор) добавили 0,8 мл (16 ммоль) гидрата гидразина. Смесь кипятили в течение 1,5 часа. Через 15 минут смесь стала опалесцировать, через 20 минут помутнела и через 22 минуты выпал обильный осадок, не затрудняющий, однако, перемешивания и не вызывающий толчков. Далее смесь охладили, добавили при перемешивании раствор 3,4 мл конц. соляной к-ты в 5 мл ИПС (рН кислый) и перемешивали 20 минут. Белый осадок гидразида фталевой кислоты отфильтровали и промыли на фильтре 5 мл воды (380 мг; MW 162,15; 2,34 ммоль). Фильтрат сконцентрировали до 5-8 мл на роторе в вакууме, разбавили водой до 40 мл и отфильтровали выпавшие желтые хлопья (немного). Фильтрат подщелочили 3г едкого натра в 5 мл воды, экстрагировали 2х20 мл толуола, толуольный экстракт упарили на половину в вакууме. Полученный раствор подкислили раствором ацетилхлорида в ИПС (0,2 мл в 2 мл; израсходовано 2/3 этого раствора, после чего рН стал кислым) и упарили в вакууме до небольшого объема. Полученную корку оранжевых кристаллов продукта с небольшим количеством толуола растерли с 30 мл ацетона, добавили 15 мл эфира и оставили смесь на 1 час. Выпавшие кристаллы растерли шпателем с растворителем и через небольшое время отфильтровали, промыв на фильтре 2 раза эфиром. Получено 610 мг (86,7%) желто-бежевого мелкокристаллического вещества, очень объемного (занимает пол чайной ложки по объему).
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ
Тестирование 6 мг DOCN·HCl перорально,
14:19 06.09.2014
[Т+00:05] слегка подташнивает
[Т+00:21] плацебо-отклики, до 35 минуты ничего на самом деле нет, кроме легкой желудочной тошноты.
[Т+00:35] неприятное ощущение типа тошноты-головокружения. Почерк и манера написания заметно изменились в лучшую сторону, но допускаю много ошибок в написании. В голове неприятные слабые ощущения.
[Т+01:00] отчетливые ощущения, как от типичных психоделиков. Есть зрительные перемены, но пока что слабые. Первый час зрение было более размытым, сейчас становится более четким.
[Т+01:10] ладошки вспотели, обострилось ВСД. Эффекты явно усиливаются. Музыка звучит необычно, очень цельно, хорошо, но как-будто тише.
[Т+01:30] волна пота на ладошках и стопах
[Т+01:40] Настроение скороее повышенное, хотя действие вещества сейчас мешает. Если бы не побочки, вещество было бы довольно хорошо оценено мною. Интенсивность +2. Тело довольно заметно обезболено.
[Т+02:00] ПЛАТО.
В теле (предплечьях, животе, стопах, ладонях) приятные ощущения. На белом экране RGB-разводы. В принципе, если бы не побочные эффекты - то вещество довольно интересное и главное - дает возвышенное, духовное настроение, в отличие от совершенно не затрагивающего эмоции DOT.
Действует на +2.
[Т+03:30]- [Т+04:00] СПАД ДЕЙСТВИЯ
[Т+05:00] уже действует слабо, ничему не мешает
[Т+08:00] еще ощущается действие
[Т+12:00] BASELINE, но с ощутимым послесвечением и измененным стилем зрительной картинки. Уснул без малейших проблем, сны обычные, спал хорошо.
Следующий тест планируется в дозировке 12 мг. Интересно, что вещество оказалось намного активнее, чем ТМА-2, несмотря на близкие значения сродства к 5-HT2A.
6 мг DOCN ≡ 25-30 мг ТМА-2
Посмотреть вложение 587426
Используя DOCN в качестве 5HT2A-селективного психоделического амфетамина должно быть довольно просто определить роль и 5HT2A и 5HT2C рецепторов в картине активности психоделиков ряда DOX, да и всех остальных тоже.
То, что было описано выше во вступлении, это несомненно очень интересно для тех, кто интересуется тонкими механизмами действия психоделических и иных важных для личностного и духовного роста препаратов, однако я бы хотел еще раз напомнить следующее.
Описанная здесь синтетическая стратегия предназначается главным образом как пример для синтеза 2C-CN. А он нужен для получения САМОГО ЛУЧШЕГО БОМА N-BOMe-2C-CN, с самым низким уровнем побочных эффектов. А заодно и самого светлого.
Что касается синтеза - все делалось очень быстро, поэтому выходы на некоторых стадиях посредственные. Однако же, дегидратация до нитрила и гидразинолиз - вполне презентабельны, они проведены очень хорошо. Первая стадия, получение фталоильного производного - довольно неудачна, но фталоил можно вполне заменить на другую защитную группу . Возможно на метоксикарбонил или этоксикарбонил. Очевидно, что формилирование по Рихе можно провести с большим выходом (вообще я делал с почти количественным на 2,5-диметоксигидрокоричной к-те); оксим получен с выходом 68% по причине того, что часть продукта хорошо кристаллизовалась, а часть - получилась в виде ваксы. Разбираться было некогда и для следующей стадии был взят только кристаллический оксим (возможно это син и анти- изомеры).
Получение фталоильного производного 2,5-ДМА заняло много дней (кристаллизуется очень медленно), но последующие стадии заняли 2 рабочие дня.
Синтетическая часть
1) 1-(2,5-Диметоксифенил)пропил-2-фталимид
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
2,5-DMA 195,26 1 10 1,95
PhthO 148,12 1.5 15 2.2
2,5-DMA-Phth 325,36 6,14 2 (61,4% выход)
К профильтрованному раствору 2,22г фталевого ангидрида (отфильтровалось немного кислоты) в 20 мл хлористого метилена добавили 1,95г свежеперегнанного 2,5-ДМА. Смесь желтеет и разогревается почти до кипения. Ее разбавили 40 мл абс. толуола (выделяется белый объемный осадок фталаминовой к-ты), полученную массу упарили на роторе при температуре бани 140-150°С. Расплав 2 раза соупарили с толуолом при этой температуре, отогнали толуол и залили остаток 12 мл ИПС. Полученный желтый раствор оставили в морозилке кристаллизоваться. После многодневного стояния получно 1,7г, после чего упарив остаток и кристаллизовав из 5 мл метанола, получили еще 0,3г. Общий выход 2г (61,4%).
Примечание: использование изопропанола для кристаллизации фталимидного производного оказалось менее выгодным, чем метанола. Кристаллизация из MeOH идет быстрее.
2) 1-(4-Формил-2,5-диметоксифенил)пропил-2-фталимид
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
2,5-DMA-Phth 325,36 1 6,14 2
EtOCH=O 74,08 0,917 1,6 10 0,74 0,81
PCl5 208,24 1,3 8 1.66
SnCl4 260,50 2.26 3,25 20 5.2 2.3
альдегид 353,37 4.2 1.5 (выход = 69,1%)
Раствор 2г фталимида 2,5-ДМА в 25 мл хлористого метилена профильтровали от небольшого количества белой мути, охладили в бане со льдом и добавили 2,3 мл хлорного олова. Появляется слабая оранжевая окраска. При перемешивании на магнитной мешалке добавили регент Рихе (0,9 мл этилформиата + 1,65г пентахлорида фосфора, перемешивали около 3 часов, вначале охлаждая) шприцем в течение 1 минуты. Колбу закрыли хлоркальциевой трубкой. Реакционная масса приобрела темно-красный цвет.
Спустя 45 минут РМ была вылита в 200 мл разбавленной соляной к-ты и смесь перемешивали 30 минут, после чего испарившийся объем хлористого метилена компенсировали, добавив растворителя до 50 мл (органической фазы). Органическую фазу отделили и перемешивали 1 час с 200 мл 5% водного поташа, далее снова отделили органическую фазу и осушили поташем. После упаривания получено 1,5г кремового масла, кристаллизующегося в виде розеток кристаллов.
3) Оксим 1-(4-формил-2,5-диметоксифенил)пропил-2-фталимида
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
альдегид 353,37 4.2 1.5
NH2OH·HCl 69,00 14,5 1,0
NaOH 40,00 25 1,0
AcOH 60,05 20 1,2
оксим 368,38 2,85 1,05 (выход 68%)
В колбу с альдегидом с предыдущей стадии декантировали с осадка раствор, полученный добавлением нас. 90-95% метанольно водного раствора 1г едкого натра к раствору 1г гидрохлорида гидроксиламина и 1,2 мл AcOH в 15 мл метанола. Колбу нагрели до кипения для растворения альдегида, и через минуту началось выделение мелких кристалликов оксима. Через 10 минут смесь повторно закипятили и оставили кристаллизоваться на пару часов. После фильтрования и 2 промывок MeOH по 3 мл получили 1,05г почти бесцветного кристаллического оксима.
Маточный раствор упарили и разбавили водой, в результате чего получили некоторое количество бежевого ваксообразного вещества.
4) 1-(4-Циано-2,5-диметоксифенил)пропил-2-фталимид
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
оксим 368,38 2,85 1,05
Ac2O 102,09 1.08 18.6 53 5.4 5
DOCN-Phth 350,37 2,78 0,98 (выход 98,1%)
В 25мл грушевидную колбу, установленную на магнитную мешалку и снабженную ОХ, поместили 1,05г оксима N-Phth-DOCH=O, 5 мл Ac2O и кипятили при перемешивании 4 часа, затем нагревание отключили и дали медленно остыть в течение еще 3 часов. Далее разбавили водой до 20 мл (при охлаждении проточной водой) и перемешивали в течение 30 минут. В течение 5 минут маслянистая жидкость переходит в кристаллическое вещество бежевого цвета. Его отфильтровали, промыли 2х20 мл воды и высушили на воздухе. Получено 0,98г (98,1%) бежево-оранжевого мелкокристаллического вещества (это характерный цвет для 4-циано-2,5-диметокси-паттерна – все продукты такого строения окрашены в него).
5) 1-(4-Циано-2,5-диметоксифенил)-2-аминопропана гидрохлорид, DOCN
Вещество MW d n mmol m, g V, ml
DOCN-Phth 350,37 1 2,74 0,96
N2H4*H2O 50,00 5 16 0,8
AcCl 78,48 1,1 1 2,74 0,215 0,2
DOCN·HCl 256,73 2.38 0.61 (выход 86.7%)
К раствору 0,96г (2,74 ммоль) DOCN-Phth в 35 мл кипящего изопропанола (растворяется полностью только при нагревании; оранжевый раствор) добавили 0,8 мл (16 ммоль) гидрата гидразина. Смесь кипятили в течение 1,5 часа. Через 15 минут смесь стала опалесцировать, через 20 минут помутнела и через 22 минуты выпал обильный осадок, не затрудняющий, однако, перемешивания и не вызывающий толчков. Далее смесь охладили, добавили при перемешивании раствор 3,4 мл конц. соляной к-ты в 5 мл ИПС (рН кислый) и перемешивали 20 минут. Белый осадок гидразида фталевой кислоты отфильтровали и промыли на фильтре 5 мл воды (380 мг; MW 162,15; 2,34 ммоль). Фильтрат сконцентрировали до 5-8 мл на роторе в вакууме, разбавили водой до 40 мл и отфильтровали выпавшие желтые хлопья (немного). Фильтрат подщелочили 3г едкого натра в 5 мл воды, экстрагировали 2х20 мл толуола, толуольный экстракт упарили на половину в вакууме. Полученный раствор подкислили раствором ацетилхлорида в ИПС (0,2 мл в 2 мл; израсходовано 2/3 этого раствора, после чего рН стал кислым) и упарили в вакууме до небольшого объема. Полученную корку оранжевых кристаллов продукта с небольшим количеством толуола растерли с 30 мл ацетона, добавили 15 мл эфира и оставили смесь на 1 час. Выпавшие кристаллы растерли шпателем с растворителем и через небольшое время отфильтровали, промыв на фильтре 2 раза эфиром. Получено 610 мг (86,7%) желто-бежевого мелкокристаллического вещества, очень объемного (занимает пол чайной ложки по объему).
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ
Тестирование 6 мг DOCN·HCl перорально,
14:19 06.09.2014
[Т+00:05] слегка подташнивает
[Т+00:21] плацебо-отклики, до 35 минуты ничего на самом деле нет, кроме легкой желудочной тошноты.
[Т+00:35] неприятное ощущение типа тошноты-головокружения. Почерк и манера написания заметно изменились в лучшую сторону, но допускаю много ошибок в написании. В голове неприятные слабые ощущения.
[Т+01:00] отчетливые ощущения, как от типичных психоделиков. Есть зрительные перемены, но пока что слабые. Первый час зрение было более размытым, сейчас становится более четким.
[Т+01:10] ладошки вспотели, обострилось ВСД. Эффекты явно усиливаются. Музыка звучит необычно, очень цельно, хорошо, но как-будто тише.
[Т+01:30] волна пота на ладошках и стопах
[Т+01:40] Настроение скороее повышенное, хотя действие вещества сейчас мешает. Если бы не побочки, вещество было бы довольно хорошо оценено мною. Интенсивность +2. Тело довольно заметно обезболено.
[Т+02:00] ПЛАТО.
В теле (предплечьях, животе, стопах, ладонях) приятные ощущения. На белом экране RGB-разводы. В принципе, если бы не побочные эффекты - то вещество довольно интересное и главное - дает возвышенное, духовное настроение, в отличие от совершенно не затрагивающего эмоции DOT.
Действует на +2.
[Т+03:30]- [Т+04:00] СПАД ДЕЙСТВИЯ
[Т+05:00] уже действует слабо, ничему не мешает
[Т+08:00] еще ощущается действие
[Т+12:00] BASELINE, но с ощутимым послесвечением и измененным стилем зрительной картинки. Уснул без малейших проблем, сны обычные, спал хорошо.
Следующий тест планируется в дозировке 12 мг. Интересно, что вещество оказалось намного активнее, чем ТМА-2, несмотря на близкие значения сродства к 5-HT2A.
6 мг DOCN ≡ 25-30 мг ТМА-2
Посмотреть вложение 587426
